Μπότσα Ε. – Παιδίατρος-Λοιμωξιολόγος – PCV20, Εμβόλιο Πνευμονιόκοκκου: Ευρύτερη Προστασία

Εισαγωγή και παρουσίαση θέματος Στο βίντεο από 00:00

Η διαχείριση των λοιμώξεων από τον πνευμονιόκοκκο (Streptococcus pneumoniae) αποτελεί κεντρικό πυλώνα της καθημερινής κλινικής πράξης στην πρωτοβάθμια και δευτεροβάθμια παιδιατρική φροντίδα. Το βακτήριο αυτό διαθέτει ένα ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων:

• Μη διεισδυτικές λοιμώξεις: Η οξεία μέση ωτίτιδα (ΟΜΩ) και η παραρρινοκολπίτιδα αποτελούν τις συχνότερες και ηπιότερες κλινικές μορφές, οι οποίες ωστόσο συνεπάγονται τεράστια επιβάρυνση σε επισκέψεις στα ιατρεία, απουσία από το σχολείο και την εργασία των γονέων, καθώς και υψηλή κατανάλωση αντιβιοτικών.
• Διεισδυτική πνευμονιοκοκκική νόσος (ΔΠΝ – Invasive Pneumococcal Disease, IPD): Περιλαμβάνει τη βακτηριαιμία/σηψαιμία, την πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα και τη βακτηριακή πνευμονία με βακτηριαιμία ή επιπλοκές (όπως εμπύημα και νεκρωτική πνευμονία). Παρότι οι διεισδυτικές λοιμώξεις είναι αριθμητικά λιγότερες, καταλαμβάνουν την κορυφή της πυραμίδας σοβαρότητας, καθώς απειλούν άμεσα τη ζωή του παιδιού.

Η πυραμίδα των παιδιατρικών πνευμονιοκοκκικών εκδηλώσεων διαρθρώνεται ως εξής:

1. Κορυφή (Υψηλή σοβαρότητα – Χαμηλότερη επίπτωση): Μηνιγγίτιδα, βακτηριαιμία/σήψη, βακτηριαιμική πνευμονία (ΔΠΝ).
2. Μέσο (Ενδιάμεση σοβαρότητα και συχνότητα): Μη διεισδυτική πνευμονία.
3. Βάση κλινικής νόσου (Υψηλή επίπτωση – Χαμηλότερη σοβαρότητα): Οξεία μέση ωτίτιδα.
4. Υποκείμενη δεξαμενή: Ασυμπτωματική φορεία στον ρινοφάρυγγα, η οποία αποτελεί την απαραίτητη προϋπόθεση για τη μετάδοση και την ανάπτυξη νόσου.

Το αποτύπωμα του PCV13 και το μεταβαλλόμενο επιδημιολογικό τοπίο Στο βίντεο από 01:46

Από το 2010, με την καθολική ένταξη του 13δύναμου συζευγμένου εμβολίου (PCV13), σημειώθηκε δραματική μείωση της ΔΠΝ παγκοσμίως. Στοιχεία από τις Ηνωμένες Πολιτείες (2007–2021) καταγράφουν ότι:

• Η συνολική επίπτωση της ΔΠΝ σε παιδιά κάτω των 5 ετών μειώθηκε περίπου 5 φορές.
• Η επίπτωση από τους οροτύπους που περιέχονταν στο PCV13 μειώθηκε κατακόρυφα.
• Αντιθέτως, η επίπτωση των περιστατικών από μη-PCV13 οροτύπους παρέμεινε ουσιαστικά σταθερή καθ' όλη τη δεκαετία, δημιουργώντας ένα επίμονο υπόστρωμα νόσου.
• Κατά την περίοδο της πανδημίας COVID-19 (2020–2021), παρατηρήθηκε περαιτέρω τεχνητή πτώση όλων των λοιμώξεων λόγω των περιοριστικών μέτρων, όμως με την άρση τους τα επίπεδα επανήλθαν στα προ πανδημίας δεδομένα.

Σε διεθνές επίπεδο, η επίδραση του PCV13 αποτιμάται ως εξής:

• Διεισδυτική πνευμονιοκοκκική νόσος: Μείωση κατά 60% έως 82% σε χώρες όπως οι ΗΠΑ, το Ηνωμένο Βασίλειο, η Δανία και η Νότια Αφρική.
• Πνευμονία από όλες τις αιτίες: Μείωση 23% έως 51% (ΗΠΑ, Ηνωμένο Βασίλειο, Γαλλία, Ιταλία, Ισπανία, Ιαπωνία).
• Οξεία μέση ωτίτιδα από όλες τις αιτίες: Μείωση 41% έως 60% (ΗΠΑ, Ισραήλ).

Μαθηματικά μοντέλα υπολογίζουν ότι η χρήση του PCV13 σε παιδιά κάτω των 5 ετών απέτρεψε παγκοσμίως:

• Περίπου 175 εκατομμύρια περιπτώσεις ΔΠΝ, πνευμονίας και ΟΜΩ.
• Περίπου 625.000 θανάτους σε παιδιά κάτω των 5 ετών (με εμβολιαστική κάλυψη που προσέγγισε το 85%).

Παρά την τεράστια αυτή επιτυχία, εξακολουθούν να παρατηρούνται σοβαρά περιστατικά πνευμονιοκοκκικής πνευμονίας, εμπυημάτων και μηνιγγίτιδας στα παιδιατρικά νοσοκομεία, τα οποία οφείλονται σε στελέχη που δεν καλύπτονται από το PCV13 ή σε ατελή προστασία έναντι συγκεκριμένων εμβολιακών οροτύπων.

Τα εγκεκριμένα συζευγμένα εμβόλια και οι επιπλέον ορότυποι του PCV20 Στο βίντεο από 03:56

Στην Ευρώπη έχουν λάβει έγκριση διαδοχικά τα συζευγμένα εμβόλια PCV10, PCV13, PCV15 και πρόσφατα το PCV20 (αρχικά ως Apexxnar για ενήλικες και πλέον ως Prevenar 20 για παιδιατρική ένδειξη).

Εμβόλιο	Ορότυποι που περιέχονται
PCV10	1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
PCV13	Οι 10 του PCV10 + 3, 6A, 19A
PCV15	Οι 13 του PCV13 + 22F, 33F
PCV20	Οι 13 του PCV13 + οι 2 του PCV15 (22F, 33F) + 8, 10A, 11A, 12F, 15B

Κλινική σημασία των 7 πρόσθετων οροτύπων του PCV20

Οι επτά επιπλέον ορότυποι (8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F, 33F) δεν επιλέχθηκαν τυχαία, αλλά με βάση τη σαφή κλινική και επιδημιολογική τους βαρύτητα:

• Ορότυπος 8: Συσχετίζεται έντονα με ΔΠΝ και βακτηριαιμία.
• Ορότυπος 10A: Προκαλεί ΔΠΝ, μηνιγγίτιδα και ΟΜΩ, ενώ εμφανίζει αντοχή στα αντιβιοτικά.
• Ορότυπος 11A: Συχνό αίτιο ΔΠΝ, πνευμονίας, μηνιγγίτιδας, ΟΜΩ και φορείας, με αξιοσημείωτη μικροβιακή αντοχή.
• Ορότυπος 12F: Προκαλεί συχνά επιδημικές εξάρσεις, σοβαρή ΔΠΝ και μηνιγγίτιδα με αυξημένη θνητότητα.
• Ορότυπος 15B: Πολύ συχνό αίτιο ΟΜΩ, ΔΠΝ και φορείας, με σημαντική αντοχή στα αντιβιοτικά.
• Ορότυποι 22F και 33F: Σχετίζονται με ΔΠΝ, μηνιγγίτιδα, αντοχή στα αντιβιοτικά και αυξημένη θνησιμότητα.

Επίδραση στην πρωτοβάθμια περίθαλψη (εξωτερικοί ασθενείς)

Η επέκταση της κάλυψης δεν αφορά μόνο τη νοσοκομειακή περίθαλψη αλλά κατεξοχήν το παιδιατρικό ιατρείο. Στοιχεία από τις ΗΠΑ για παιδιά κάτω των 5 ετών έδειξαν ότι οι επιπλέον ορότυποι του PCV20 ευθύνονται ετησίως για:

• 527.000 έως 831.000 ιατρικές επισκέψεις εξωτερικών ασθενών για ΟΜΩ, πνευμονία και παραρρινοκολπίτιδα (έναντι 103.000–168.000 που αποδίδονται στους επιπλέον οροτύπους του PCV15).
• 458.000 έως 731.000 συνταγογραφήσεις αντιβιοτικών (έναντι 90.000–148.000 για το PCV15).

Συνεπώς, το PCV20 προσφέρει 4 έως 5 φορές μεγαλύτερη δυνητική μείωση στις επισκέψεις και στην κατανάλωση αντιβιοτικών στην πρωτοβάθμια φροντίδα συγκριτικά με το PCV15.

Επιδημιολογικά δεδομένα κάλυψης στην Ευρώπη και στην Ελλάδα Στο βίντεο από 06:27

Ευρωπαϊκά δεδομένα (ECDC & SpIDnet)

Σύμφωνα με τα στοιχεία επιτήρησης του Ευρωπαϊκού Κέντρου Πρόληψης και Ελέγχου Νόσων (ECDC) και του δικτύου SpIDnet (10 ευρωπαϊκές χώρες) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών με ΔΠΝ:

• Οι ορότυποι του PCV13 ευθύνονται μόλις για το 23%–27,7% των περιστατικών (υπολειπόμενη νόσος κυρίως λόγω του οροτύπου 3 και 19A).
• Το PCV15 προσθέτει ένα επιπλέον ποσοστό 5%–9,7%, φτάνοντας συνολική κάλυψη περίπου 32%.
• Το PCV20 προσθέτει επιπλέον 23,8%–25,4%, ανεβάζοντας τη συνολική κάλυψη της ΔΠΝ στο 63%–64,9%.
• Ένα υπόλοιπο περίπου 35%–39% των στελεχών παραμένει εκτός κάλυψης, αποτελώντας πεδίο για μελλοντικά εμβόλια.

Δεδομένα από την Ελλάδα

1. Ρινοφαρυγγική φορεία (Μελέτη Συριγγανοπούλου και συν.): Σε καταγραφή της φορείας πνευμονιοκόκκου σε παιδιά 14–83 μηνών στην Ελλάδα, διαπιστώθηκε ότι το 83,8% των απομονωθέντων στελεχών (από σύνολο 589 στελεχών) ήταν μη-PCV13 ορότυποι. Μεταξύ αυτών, οι ορότυποι 15B και 11A κατείχαν τις πρώτες θέσεις σε συχνότητα, δύο στελέχη που περιέχονται στο PCV20.
2. Πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα (Μελέτη Ξηρογιάννη και συν., 2010–2020, 260 ασθενείς): Σε παιδιά ηλικίας 0–4 ετών στην Ελλάδα:
   • Κάλυψη PCV13: 27,3%
   • Κάλυψη PCV15: 27,3% (καμία αύξηση στην κάλυψη έναντι του PCV13 στη συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα)
   • Κάλυψη PCV20: 47,7% (σημαντική αύξηση κατά 20,4 ποσοστιαίες μονάδες).
3. Εκτιμώμενη αύξηση κάλυψης για ΔΠΝ και μη-ΔΠΝ (Κουτσούλα και συν., ESPID 2022): Σε παιδιά 0–14 ετών (98 δείγματα ΔΠΝ και 235 μη-ΔΠΝ):
   • Συνολική κάλυψη PCV13: 42,9%
   • Συνολική κάλυψη PCV15: 46,3%
   • Συνολική κάλυψη PCV20: 64,9% (στοχεύοντας τόσο τις διεισδυτικές όσο και τις μη διεισδυτικές εκδηλώσεις).

Το πρόβλημα του οροτύπου 3 Στο βίντεο από 09:13

Ο ορότυπος 3 παραμένει ένας από τους μεγαλύτερους προβληματισμούς στην πνευμονιοκοκκική νόσο διεθνώς. Στο Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία», περίπου το 30% των περιπτώσεων ΔΠΝ κατά το τελευταίο έτος οφειλόταν στον ορότυπο 3, τόσο σε πλήρως όσο και σε ατελώς εμβολιασμένα παιδιά.

Μικροβιολογικές και ανοσολογικές ιδιαιτερότητες του οροτύπου 3

• Διαθέτει εξαιρετικά παχιά πολυσακχαριδική κάψα, πολύ παχύτερη συγκριτικά με άλλους οροτύπους (όπως ο 19F), όπως διακρίνεται στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.
• Απελευθερώνει ελεύθερο καψικό πολυσακχαρίτη κατά την ανάπτυξή του, ο οποίος δεσμεύει τα κυκλοφορούντα αντισώματα πριν αυτά φτάσουν στο ίδιο το βακτήριο.
• Έχει την ικανότητα να παρακάμπτει την κλασική οδό του συμπληρώματος, αναγκάζοντας την άμυνα του ξενιστή να στηριχθεί αποκλειστικά στην εναλλακτική οδό, γεγονός που καθυστερεί και αποδυναμώνει τη φαγοκυττάρωση.

Αποτελεσματικότητα σε πραγματικές συνθήκες (Real-World Effectiveness)

Παρότι η ανοσογονικότητα του PCV13 έναντι του οροτύπου 3 φαινόταν οριακή, τα κλινικά δεδομένα αποτελεσματικότητας (Vaccine Effectiveness – VE) έναντι ΔΠΝ από ορότυπο 3 δείχνουν ότι το εμβόλιο παρέχει σημαντική, αν και όχι απόλυτη, προστασία:

• Αγγλία και Ουαλία: VE 66% (95% CI: 23–85)
• ΗΠΑ: VE 60% (95% CI: 10–82)
• Γερμανία: VE 74% (95% CI: 2–93)
• Ισπανία: VE 26% (μη στατιστικά σημαντικό)
• Μελέτη ECDC (test-negative design): VE 65% με ≥1 δόση και 66% σε πλήρως εμβολιασμένα παιδιά.
• Μελέτη Ισραήλ για ΟΜΩ: VE 89% (95% CI: 24–98) έναντι οξείας μέσης ωτίτιδας από ορότυπο 3.

Κλινική ανάπτυξη, ανοσογονικότητα και ασφάλεια του PCV20 Στο βίντεο από 11:10

Το PCV20 κατασκευάστηκε επάνω στην εδραιωμένη τεχνολογική πλατφόρμα των PCV7 και PCV13, χρησιμοποιώντας ως πρωτεΐνη-φορέα τη μη τοξική μεταλλαγμένη διφθεριτική τοξίνη CRM197 για όλους τους 20 οροτύπους.

Το παιδιατρικό κλινικό πρόγραμμα φάσης 3 περιέλαβε περισσότερα από 5.500 παιδιά και εξέτασε:

• Σχήμα 3+1 σε βρέφη (2, 4, 6 και 12–15 μηνών).
• Σχήματα 2+1 σε βρέφη.
• Μελέτες catch-up σε μεγαλύτερα βρέφη και παιδιά.
• Συγχορήγηση με άλλα εμβόλια ρουτίνας.

Παράμετροι ανοσολογικής αξιολόγησης

1. Ποσοτική παραγωγή αντισωμάτων (IgG GMCs): Μέτρηση συγκέντρωσης ειδικών IgG αντισωμάτων και ποσοστού παιδιών με επίπεδα άνω του προκαθορισμένου ορίου (≥0,35 μg/mL).
2. Λειτουργική δραστικότητα (Opsonophagocytic Activity – OPA GMTs): Μέτρηση της ικανότητας των αντισωμάτων να επάγουν οψωνινοφαγοκυττάρωση και θανάτωση του πνευμονιοκόκκου in vitro.
3. Ανοσολογική μνήμη: Αξιολόγηση της αναμνηστικής απάντησης μετά την ενισχυτική δόση (booster).

Αποτελέσματα βασικής μελέτης φάσης 3 (σχήμα 3+1 σε βρέφη)

• Ασφάλεια και ανεκτικότητα: Το προφίλ τοπικών (ερύθημα, οίδημα, άλγος στο σημείο της ένεσης) και συστηματικών αντιδράσεων (πυρετός, ευερεθιστότητα, υπνηλία, μειωμένη όρεξη) του PCV20 ήταν απολύτως παρόμοιο με εκείνο του PCV13, χωρίς καμία ένδειξη αυξημένης αντιδραστικότητας παρά την προσθήκη 7 νέων οροτύπων.
• Ανοσογονικότητα μετά την 3η δόση: Το PCV20 πέτυχε τα στατιστικά όρια μη κατωτερότητας έναντι του PCV13 για τους 15 από τους 20 οροτύπους (για τους υπόλοιπους 5 υπήρξε ελαφρά απόκλιση στα αυστηρά στατιστικά κριτήρια, γεγονός συνηθισμένο στην κλινική ανοσολογία που δεν συνεπάγεται έλλειψη κλινικής προστασίας, όπως είχε φανεί παλαιότερα με τους οροτύπους 6B και 9V στο PCV13).
• Ανοσογονικότητα μετά την 4η δόση (αναμνηστική): Επιτεύχθηκαν τα κριτήρια μη κατωτερότητας και για τους 20 οροτύπους. Παρατηρήθηκε έντονη αναμνηστική απόκριση με αύξηση των επιπέδων αντισωμάτων κατά 3,5 έως 6,5 φορές συγκριτικά με τα επίπεδα προ της 4ης δόσης, συνοδευόμενη από ισχυρή λειτουργική δραστικότητα OPA.

Συγχορήγηση με άλλα εμβόλια

Κλινικές δοκιμές επιβεβαίωσαν ότι το PCV20 μπορεί να συγχορηγηθεί ταυτόχρονα (σε διαφορετικά σημεία έγχυσης) με τα υπόλοιπα εμβόλια του παιδιατρικού προγράμματος:

• Εξαδύναμο εμβόλιο (DTaP-HBV-IPV-Hib).
• Εμβόλια έναντι ιλαράς, ερυθράς, παρωτίτιδας και ανεμευλογιάς (MMR, VZV ή MMRV).
• Εμβόλιο ροταϊού (από του στόματος).
• Εμβόλιο μηνιγγιτιδοκόκκου ομάδας C ή ACWY.

Δεν παρατηρήθηκε καμία αρνητική επίδραση στην ανοσογονικότητα ή στο προφίλ ασφάλειας των συγχορηγούμενων εμβολίων.

Μελέτη αναπλήρωσης (Catch-up) σε νήπια και παιδιά Στο βίντεο από 16:16

Διεξήχθη ειδική μελέτη φάσης 3 σε 40 κέντρα των ΗΠΑ για τη χορήγηση μίας δόσης catch-up PCV20 σε παιδιά διαφόρων ηλικιακών ομάδων:

1. 15 έως 23 μηνών (προηγουμένως εμβολιασμένα με 3 ή 4 δόσεις PCV13).
2. 2 έως 4 ετών (προηγουμένως εμβολιασμένα με τουλάχιστον 3 δόσεις PCV13).
3. 5 έως 9 ετών (εμβολιασμένα με τουλάχιστον 1 δόση PCV στο παρελθόν).
4. 10 έως 17 ετών (χωρίς προηγούμενο υποχρεωτικό εμβολιασμό).

Αποτελέσματα μελέτης catch-up

• Μία μόνο δόση PCV20 ήταν καλά ανεκτή και παρήγαγε ισχυρές ανοσολογικές απαντήσεις (τόσο σε συγκεντρώσεις IgG όσο και σε τίτλους λειτουργικών αντισωμάτων OPA) και για τους 20 οροτύπους σε όλες τις ηλικιακές ομάδες.
• Στα παιδιά που είχαν ήδη λάβει PCV13, η χορήγηση μίας δόσης PCV20 επήγαγε άμεση και σημαντική άνοδο των αντισωμάτων έναντι των 7 επιπλέον οροτύπων, διευρύνοντας πλήρως την προστασία τους.

Ενδείξεις, δοσολογία και συστάσεις της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας Στο βίντεο από 17:27

Τον Μάρτιο του 2024, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) χορήγησε άδεια κυκλοφορίας για την παιδιατρική ένδειξη του PCV20:

• Ένδειξη: Ενεργητική ανοσοποίηση για την πρόληψη της διεισδυτικής νόσου, της πνευμονίας και της οξείας μέσης ωτίτιδας που προκαλούνται από τον Streptococcus pneumoniae σε βρέφη, παιδιά και εφήβους ηλικίας από 6 εβδομάδων έως κάτω των 18 ετών.

Δοσολογικά σχήματα

1. Βασικός εμβολιασμός βρεφών (σχήμα 3+1):
   • 1η δόση: 2 μηνών (μπορεί να χορηγηθεί από την ηλικία των 6 εβδομάδων).
   • 2η δόση: 4 μηνών (ελάχιστο μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων μεταξύ των δόσεων).
   • 3η δόση: 6 μηνών.
   • 4η δόση (αναμνηστική/ενισχυτική): σε ηλικία 11 έως 15 μηνών.
   • Σημείωση: Συνιστάται τα βρέφη που ξεκινούν με PCV20 να ολοκληρώνουν τον κύκλο με το ίδιο εμβόλιο.

1. Ανεμβολίαστα βρέφη και παιδιά (Catch-up έναρξη):
   • Βρέφη 7–11 μηνών: 2 δόσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων (1 μηνός) και 3η δόση στη δεύτερη χρονιά της ζωής (ηλικία 12–15 μηνών).
   • Παιδιά 12–23 μηνών: 2 δόσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 2 μηνών.
   • Παιδιά ≥2 ετών έως 17 ετών: 1 εφάπαξ δόση.

1. Παιδιά 15 μηνών έως κάτω των 5 ετών πλήρως εμβολιασμένα με PCV13:
   • Μπορεί να χορηγηθεί 1 συμπληρωματική δόση PCV20 σε ατομική βάση, για την επέκταση της προστασίας στους 7 επιπλέον οροτύπους.
   • Προϋπόθεση: Να έχουν παρέλθει τουλάχιστον 8 εβδομάδες (2 μήνες) από την τελευταία δόση του PCV13.