Γκέντζη Δ. – Παιδίατρος – Λοιμωξιολόγος – Πνευμονιόκοκκος

Εισαγωγή και ιστορική αναδρομή Στο βίντεο από 00:00

Ο πνευμονιόκοκκος (Streptococcus pneumoniae) παραμένει ένα από τα κλινικά σημαντικότερα βακτηριακά παθογόνα στην παιδιατρική πράξη. Πριν από την εισαγωγή των συζευγμένων εμβολίων (Pneumococcal Conjugate Vaccines – PCV), η συχνότητα των πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων ήταν εξαιρετικά υψηλή, με τους παιδιάτρους να αντιμετωπίζουν καθημερινά πολλαπλά περιστατικά οξείας μέσης ωτίτιδας, βακτηριαιμίας, πνευμονίας και μηνιγγίτιδας. Η ένταξη του επταδύναμου (PCV7) και ακολούθως του δεκατριαδύναμου συζευγμένου εμβολίου (PCV13) μετέβαλε ριζικά το τοπίο, επιφέροντας δραματική πτώση στα περιστατικά αυτά. Παρ' όλα αυτά, το παθογόνο συνεχίζει να εξελίσσεται και να απασχολεί την παγκόσμια και ελληνική παιδιατρική κοινότητα.

Η διάρθρωση της παρουσίασης εστιάζει σε τρεις βασικούς άξονες:

1. Στα νεότερα επιδημιολογικά δεδομένα για τον πνευμονιόκοκκο σε βρέφη και παιδιά (διεθνώς και στην Ελλάδα).
2. Στο κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης του 15δύναμου συζευγμένου πνευμονιοκοκκικού εμβολίου (PCV15).
3. Στις εγκρίσεις και τις ισχύουσες συστάσεις ένταξής του στην κλινική πράξη.

Διεθνή επιδημιολογικά δεδομένα και η επίδραση της πανδημίας COVID-19 Στο βίντεο από 01:26

Η εισαγωγή των συζευγμένων πνευμονιοκοκκικών εμβολίων στις αρχές της δεκαετίας του 2000 οδήγησε σε εντυπωσιακή μείωση της επίπτωσης της διεισδυτικής πνευμονιοκοκκικής νόσου (ΔΠΝ) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών παγκοσμίως. Δεδομένα από τη Βόρεια Αμερική (ΗΠΑ, Καναδάς), ευρωπαϊκές χώρες (Ισπανία, Γαλλία, Ηνωμένο Βασίλειο, Γερμανία) και την περιοχή Ασίας-Ειρηνικού επιβεβαιώνουν τη σημαντική αυτή πτώση τόσο στους απόλυτους αριθμούς περιστατικών όσο και στη θνητότητα. Ενώ προ της χρήσης των PCV οι καταγεγραμμένοι θάνατοι από πνευμονιόκοκκο ήταν συχνοί, κατά την περίοδο 2000–2015 καταγράφηκε σχεδόν εκμηδενισμός των θανατηφόρων κρουσμάτων στις χώρες με καθολικό εμβολιασμό.

Η πορεία της ΔΠΝ στην Ευρώπη (χώρες ΕΕ/ΕΟΧ), σύμφωνα με τα αρχεία επιτήρησης του ECDC, εμφάνισε σταθεροποίηση (plateau) μεταξύ των ετών 2015 και 2018. Ωστόσο, κατά το έτος 2020, με το ξέσπασμα της πανδημίας COVID-19 και την επιβολή καθολικών περιοριστικών μέτρων (χρήση μάσκας, κοινωνική αποστασιοποίηση, κλείσιμο σχολείων και βρεφονηπιακών σταθμών), παρατηρήθηκε κατακόρυφη πτώση της επίπτωσης της ΔΠΝ στο ένα τρίτο (1/3) των προηγούμενων επιπέδων, τόσο στα βρέφη κάτω του 1 έτους όσο και στις ηλικίες 1–4 ετών και στους ενήλικες.

Μετά την άρση των μέτρων δημόσιας υγείας (ξεκινώντας από τον Ιούλιο του 2021 στο Ηνωμένο Βασίλειο), παρατηρήθηκε ταχεία επαναφορά και υπέρβαση των προπανδημικών επιπέδων. Στην Αγγλία, τα δεδομένα του UK Health Security Agency (UKHSA) έδειξαν ότι:

• Στα παιδιά κάτω των 15 ετών, η συχνότητα εμφάνισης ΔΠΝ μετά τον Ιούλιο του 2021 αυξήθηκε κατά 50% σε σύγκριση με τον μέσο όρο των τριών προ πανδημίας ετών (2017–2019), φτάνοντας περιστατικά ανάλογα των 2,00 κρουσμάτων ανά 100.000 παιδιά.
• Η αύξηση αυτή αφορούσε κυρίως τα βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών.
• Κατά την περίοδο Ιουλίου–Δεκεμβρίου 2021, από τα καταγεγραμμένα κρούσματα οροτυπήθηκε το 96% (172 απομονωθέντα στελέχη), αποδεικνύοντας ότι το ανοσολογικό κενό (immunity debt) που δημιουργήθηκε κατά την πανδημία είχε άμεσο αντίκτυπο στη διασπορά του βακτηρίου.

Κατανομή οροτύπων διεθνώς και το πρόβλημα του οροτύπου 3 Στο βίντεο από 03:20

Σήμερα έχουν ταυτοποιηθεί περισσότεροι από 100 διαφορετικοί ορότυποι πνευμονιόκοκκου. Η κατανομή των οροτύπων που προκαλούν νόσο διαφέρει σημαντικά ανά γεωγραφική ζώνη:

• Στην Ευρώπη κυριαρχεί ο ορότυπος 8, ακολουθούμενος από τον ορότυπο 3.
• Στις ΗΠΑ επικρατεί ο ορότυπος 3 (12%), ακολουθούμενος από τον 19A και τον 22F.
• Στον Καναδά επικρατεί ο ορότυπος 3 (11,5%), ενώ στη Σουηδία και τη Νορβηγία παρατηρείται αξιοσημείωτη παρουσία των οροτύπων 19A και 22F.

Βάσει των συγκεντρωτικών δεδομένων του ECDC για την περίοδο 2014–2018 (προ πανδημίας), σε σύνολο 24.663 επιβεβαιωμένων περιστατικών ΔΠΝ στην Ευρώπη:

• Το 70% των περιστατικών προκλήθηκε από 11 οροτύπους: 8, 3, 19A, 22F, 12F, 9N, 15A, 10A, 23B, 6C και 11A.
• Σε παιδιά κάτω του 1 έτους, οι συχνότεροι ορότυποι κατά σειρά ήταν οι 8, 10A, 3, 19A και 24F.
• Σε παιδιά 1–4 ετών, οι επικρατέστεροι ήταν οι 24F, 8, 3 και 19A.

Ο ορότυπος 3 παραμένει παγκοσμίως ένα από τα δυσκολότερα προβλήματα στη διαχείριση της πνευμονιοκοκκικής λοίμωξης. Λόγω των μοναδικών φυσικοχημικών χαρακτηριστικών της παχιάς πολυσακχαριδικής του κάψας, ο ορότυπος 3 διαθέτει χαμηλή αντιγονικότητα και ανοσογονικότητα. Κατά συνέπεια, παρά την ένταξή του στο PCV13, εξακολουθεί να ευθύνεται για υψηλά ποσοστά διεισδυτικής νόσου διεθνώς:

Χώρα	Ποσοστό οροτύπου 3 στη ΔΠΝ σε παιδιά <5 ετών
Γερμανία	13,7%
Καναδάς	11,5%
Ηνωμένες Πολιτείες	10,0%
Ισπανία	7,9%
Γαλλία	4,2%
Ισραήλ	~3,0%
Ιταλία	~2,0%

Επιδημιολογικά δεδομένα στην Ελλάδα Στο βίντεο από 05:22

Τα διαθέσιμα ελληνικά επιδημιολογικά δεδομένα αντικατοπτρίζουν τις τάσεις που παρατηρούνται στη νότια Ευρώπη.

Δεδομένα πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας (2010–2020)

Σε πολυκεντρική μελέτη του Εθνικού Κέντρου Αναφοράς Μηνιγγίτιδας (Τζανακάκη και συν.), καταγράφηκαν 427 περιστατικά πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας στην Ελλάδα κατά τη δεκαετία 2010–2020, εκ των οποίων οροτυπήθηκαν πλήρως περίπου τα 250.

• Οι συχνότεροι ορότυποι ήταν: 3, 19A, 23B, 15B, 11A, 23A, και 22F.
• Σε όλες τις ηλικιακές ομάδες καταγράφηκε ένα σταθερά υψηλό ποσοστό οροτύπων οι οποίοι δεν καλύπτονταν από τα διαθέσιμα συζευγμένα εμβόλια της περιόδου εκείνης (PCV10/PCV13).

Δεδομένα νοσοκομειακών περιστατικών Αθηνών (2015–2020)

Σε ανάλυση που διεξήχθη σε 5 μεγάλα παιδιατρικά κέντρα των Αθηνών από την ομάδα της Β. Συριοπούλου (Κουτουζής κ.ά., παρουσίαση στο συνέδριο ESPID 2022) για την πενταετία 2015–2020:

• Οξεία μέση ωτίτιδα (ΟΜΩ): Σε 235 παιδιά ηλικίας ≤14 ετών, το 44,7% των απομονωθέντων στελεχών αφορούσε οροτύπους του PCV13, ενώ το 51,8% αφορούσε οροτύπους μη καλυπτόμενους από το PCV13.
• Διεισδυτική πνευμονιοκοκκική νόσος (ΔΠΝ): Σε 98 παιδιά ≤14 ετών, το 38,8% οφειλόταν σε οροτύπους του PCV13 και το 61,2% σε οροτύπους εκτός PCV13. Οι συχνότεροι ορότυποι ήταν ο 3 και ο 19A, ενώ καταγράφηκαν και στελέχη όπως 24F, 23B κ.ά.

Η ελληνική επιδημιολογική μελέτη PNEUSIS Στο βίντεο από 07:18

Η μελέτη PNEUSIS αποτελεί μια προοπτική, πολυκεντρική επιδημιολογική μελέτη επιτήρησης σε πραγματικές συνθήκες (real-world evidence) που χρηματοδοτείται από την εταιρεία MSD. Στη μελέτη συμμετέχουν 16 παιδιατρικά κέντρα από όλη την επικράτεια, καταγράφοντας περιστατικά από το 2021 και μετά (μετά την οξεία φάση της πανδημίας).

Στόχος της μελέτης είναι η καταγραφή των οροτύπων και της αντιμικροβιακής αντοχής σε συνολικά 200 παιδιά ηλικίας ≤14 ετών που νοσηλεύονται με ΔΠΝ ή παρουσιάζουν ΟΜΩ με ωτόρροια. Στην ενδιάμεση ανάλυση συμπεριλήφθηκαν τα πρώτα 100 καταγεγραμμένα παιδιά (έως τον Μάρτιο του 2023):

• 54 παιδιά με διεισδυτική πνευμονιοκοκκική νόσο (ΔΠΝ).
• 46 παιδιά με οξεία μέση πυώδη ωτίτιδα (ΟΜΩ).

Ηλικιακή κατανομή ασθενών

• Βρέφη <1 έτους: 11,1% στη ΔΠΝ και 8,7% στην ΟΜΩ.
• Παιδιά 1–3 ετών: 20,4% στη ΔΠΝ και 19,6% στην ΟΜΩ.
• Παιδιά προσχολικής ηλικίας (3–5 ετών): 24,1% στη ΔΠΝ και 30,4% στην ΟΜΩ.

Επιπλοκές

• Στην ΟΜΩ, η κύρια επιπλοκή που οδήγησε σε ταυτοποίηση ήταν η αυτόματη ρήξη τυμπανικού υμένα με ωτόρροια (67,4%).
• Στη ΔΠΝ, καταγράφηκε εξαιρετικά υψηλό ποσοστό πλευριτικής συλλογής / παραπνευμονικού εμπυήματος, το οποίο ανήλθε σε 48,1% (σχεδόν στα μισά παιδιά με πνευμονία), ενώ μηνιγγίτιδα καταγράφηκε στο 17,2% των περιστατικών.

Εμβολιαστική κάλυψη και οροτυπική κατανομή

Το ποσοστό των παιδιών που ήταν κατάλληλα εμβολιασμένα για την ηλικία τους έναντι του πνευμονιόκοκκου με τα τότε διαθέσιμα εμβόλια υπερέβαινε το 93% (συγκεκριμένα 93,9% στο σύνολο: 95,5% στην ομάδα ΔΠΝ και 92,1% στην ΟΜΩ), γεγονός που επιβεβαιώνει την υψηλή εμβολιαστική κάλυψη στην πρωτοβάθμια φροντίδα στην Ελλάδα.

Παρ' όλα αυτά, η οροτυπική ανάλυση της μελέτης PNEUSIS ανέδειξε ότι:

• Ο ορότυπος 3 παραμένει το κύριο αίτιο ΔΠΝ, ευθυνόμενος για το 51% των περιπτώσεων διεισδυτικής νόσου.
• Στην ΟΜΩ, ο ορότυπος 3 ήταν επίσης κυρίαρχος (23,9%), ακολουθούμενος από τους οροτύπους 19A, 19F και 23B.
• Το 15δύναμο εμβόλιο (PCV15) καλύπτει το 64,8% των στελεχών ΔΠΝ που απομονώθηκαν στη μελέτη, προσφέροντας ανώτερη δυνητική κάλυψη έναντι των παλαιότερων σκευασμάτων.

Σύνθεση και κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης του PCV15 (Vaxneuvance) Στο βίντεο από 10:21

Το 15δύναμο συζευγμένο πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο (PCV15 – εμπορική ονομασία Vaxneuvance, κωδικός V114) αναπτύχθηκε για να διευρύνει την προστασία έναντι των κυκλοφορούντων οροτύπων, διατηρώντας ταυτόχρονα υψηλή ανοσογονικότητα έναντι των υπαρχόντων στελεχών.

Σύνθεση του PCV15

• Δοσολογία: 0,5 ml ενδομυϊκά (ή υποδόρια σε ειδικές περιπτώσεις).
• Αντιγόνα: Περιέχει καθαρμένους καψικούς πολυσακχαρίτες από 15 οροτύπους:
  • 2 μg ανά ορότυπο για τους οροτύπους: 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F (ίδια ποσότητα με το PCV13).
  • 4 μg για τον ορότυπο 6B.
  • 2 μg για τον επιπλέον ορότυπο 22F.
  • 2 μg για τον επιπλέον ορότυπο 33F.
• Πρωτεϊνικός φορέας σύζευξης: Πρωτεΐνη CRM197 (μη τοξική παραλλαγή της διφθεριτικής τοξίνης από Corynebacterium diphtheriae, η ίδια που χρησιμοποιείται επιτυχώς επί δεκαετίες στο PCV13).
• Ανοσοενισχυτικό: 125 μg φωσφορικού αργιλίου.

Το κλινικό πρόγραμμα φάσης 3

Το παιδιατρικό κλινικό πρόγραμμα του V114 περιέλαβε 9 βασικές κλινικές δοκιμές φάσης 3, στις οποίες εντάχθηκαν περισσότερα από 8.500 βρέφη και παιδιά παγκοσμίως (πάνω από 3.500 στην Ευρώπη), καλύπτοντας υγιή τελειόμηνα βρέφη, πρόωρα νεογνά, παιδιά για εμβολιασμό αναπλήρωσης (catch-up), καθώς και ειδικούς ευπαθείς πληθυσμούς.

Κλινικές μελέτες δοσολογικών σχημάτων, ανοσογονικότητας και ασφάλειας Στο βίντεο από 11:43

Μελέτη 029: εγκριτική μελέτη σχήματος 3+1

Η μελέτη 029 αξιολόγησε το σχήμα 3+1 (δόσεις στους 2, 4, 6 μήνες και αναμνηστική στους 12–15 μήνες) σε υγιή βρέφη:

• Πρωτεύων στόχος: Η ασφάλεια και η ανοχή του V114 συγκριτικά με το PCV13.
• Ανοσολογικοί στόχοι:
  1. Μη κατωτερότητα έναντι του PCV13 για τους 13 κοινούς οροτύπους, με βάση το ποσοστό των συμμετεχόντων που πέτυχαν τον προστατευτικό ουδό συγκέντρωσης IgG (≥0,35 μg/ml) 30 ημέρες μετά την 3η δόση.
  2. Μη κατωτερότητα με βάση τους γεωμετρικούς μέσους τίτλους (IgG GMC) 30 ημέρες μετά την 4η δόση.
  3. Ανωτερότητα έναντι των 2 μοναδικών οροτύπων (22F και 33F).
  4. Αξιολόγηση των τίτλων οψωνινοφαγοκυτταρικής δραστηριότητας (Opsonophagocytic Activity – OPA GMT).

Αποτελέσματα μελέτης 029:

• Το V114 πέτυχε όλα τα κριτήρια μη κατωτερότητας για τους 13 κοινούς οροτύπους.
• Πέτυχε σαφή ανωτερότητα (superiority) για τους οροτύπους 22F και 33F τόσο μετά την 3η όσο και μετά την 4η δόση (p<0,001).
• Ανωτερότητα στον ορότυπο 3: Το V114 επέδειξε στατιστικά σημαντική υπεροχή στην ανοσολογική απόκριση έναντι του οροτύπου 3 συγκριτικά με το PCV13:
  • Μετά την 3η δόση (PD3), ο λόγος των IgG GMC (V114 έναντι PCV13) ήταν 1,75 (95% CI: 1,60–1,91).
  • Μετά την 4η δόση (PD4), ο λόγος των IgG GMC ήταν 1,60 (95% CI: 1,46–1,75).
  • Τα ποσοστά OPA επιβεβαίωσαν την ύπαρξη λειτουργικών αντισωμάτων υψηλότερου τίτλου.

Μελέτες 025 και 026: εγκριτικές μελέτες σχήματος 2+1

Αξιολογήθηκε το ευρωπαϊκό σχήμα 2+1 (βρεφικές δόσεις στους 2 και 4 μήνες, αναμνηστική στους 11–12 μήνες):

• Μετά τη 2η δόση (PD2), τα ποσοστά των βρεφών που πέτυχαν IgG ≥0,35 μg/ml ήταν γενικώς συγκρίσιμα για τους 13 κοινούς οροτύπους και σημαντικά υψηλότερα για τους 22F και 33F.
• Μετά την αναμνηστική δόση, οι γεωμετρικοί μέσοι όροι αντισωμάτων ήταν συγκρίσιμοι για τους 13 οροτύπους και ανώτεροι για τους 22F, 33F, ενώ καταγράφηκε υψηλότερη απόκριση στον ορότυπο 3.

Συγχορήγηση με άλλα παιδιατρικά εμβόλια

Στις μελέτες 029 και 025 αξιολογήθηκε η συγχορήγηση του PCV15 με τα συνήθη εμβόλια πρώτου και δεύτερου έτους:

• Εξαδύναμα εμβόλια (DTaP-IPV-HepB/Hib).
• Εμβόλιο ροταϊού (Rotavirus).
• Εμβόλια ιλαράς, παρωτίτιδας, ερυθράς, ανεμοβλογιάς (MMRV).
• Συζευγμένα εμβόλια μηνιγγιτιδόκοκκου.

Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν ότι δεν υπήρξε καμία ανοσολογική παρεμβολή (μη κατωτερότητα των τίτλων για όλα τα συγχορηγούμενα αντιγόνα) και καμία επιβάρυνση του προφίλ ασφάλειας.

Εναλλαξιμότητα (Interchangeability – Protocol 027) Στο βίντεο από 14:13

Η μελέτη πρωτοκόλλου 027 (Protocol 027) σχεδιάστηκε για να απαντήσει στο ερώτημα εάν ένα παιδί που ξεκίνησε τη σειρά με PCV13 μπορεί να συνεχίσει με PCV15 ή αντίστροφα. Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 900 βρέφη σε 5 ομάδες:

• Ομάδα 1: 4 δόσεις PCV13 (PCV13 / PCV13 / PCV13 / PCV13).
• Ομάδα 2: 3 δόσεις PCV13 και 4η δόση V114.
• Ομάδα 3: 2 δόσεις PCV13 και ακολούθως 2 δόσεις V114.
• Ομάδα 4: 1 δόση PCV13 και ακολούθως 3 δόσεις V114.
• Ομάδα 5: 4 δόσεις V114 (V114 / V114 / V114 / V114).

Ευρήματα εναλλαξιμότητας:

• Για τους 13 κοινούς οροτύπους, οι ανοσολογικές αποκρίσεις ήταν πλήρως ισοδύναμες σε όλους τους συνδυασμούς.
• Ακόμη και μία μόνο δόση V114 (στην 4η δόση) ήταν επαρκής για να επάγει σημαντικά υψηλότερους τίτλους αντισωμάτων έναντι του οροτύπου 22F συγκριτικά με τα παιδιά που έλαβαν αποκλειστικά PCV13.
• Για τον ορότυπο 33F, η ανοσολογική απάντηση αυξανόταν κλιμακωτά ανάλογα με τον αριθμό των δόσεων V114 που χορηγήθηκαν (όσο περισσότερες δόσεις PCV15, τόσο υψηλότεροι τίτλοι).

Ειδικοί πληθυσμοί και προφίλ ασφάλειας Στο βίντεο από 15:08

Το πρόγραμμα κλινικής αξιολόγησης του PCV15 περιέλαβε στοχευμένες μελέτες σε ευπαθείς ομάδες:

1. Πρόωρα βρέφη (<37 εβδομάδων κύησης): Χορηγήθηκε σχήμα 3+1. Η ασφάλεια και η ανεκτικότητα ήταν πλήρως συγκρίσιμες με το PCV13. Τα ποσοστά τοπικών και συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών, καθώς και η εμφάνιση πυρετού (>38 °C, >39 °C), δεν διέφεραν μεταξύ των δύο εμβολίων. Η ανοσογονικότητα στα πρόωρα ήταν υψηλή και συγκρίσιμη.
2. Δρεπανοκυτταρική νόσος (Μελέτη V114-023 / PNEU-SICKLE): Παιδιά με δρεπανοκυτταρική αναιμία εμφάνισαν εξαιρετική ανοσολογική απόκριση και ανεκτικότητα.
3. Παιδιά με λοίμωξη HIV (Μελέτη V114-030): Αποδείχθηκε ασφαλές και ισχυρά ανοσογόνο.
4. Μελέτη Catch-up (V114-024): Σε ανεμβολίαστα ή μερικώς εμβολιασμένα παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, η χορήγηση αναπληρωματικών δόσεων PCV15 παρείχε ταχεία και αποτελεσματική ανοσολογική απόκριση.

Στο σύνολο των μελετών (πάνω από 3.500 παιδιά με V114 έναντι 2.058 με PCV13), το προφίλ ασφάλειας των δύο εμβολίων ήταν ταυτόσημο. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες έως μέτριες και παροδικές: ευερεθιστότητα, υπνηλία, πόνος και ερυθρότητα στο σημείο της ένεσης, καθώς και χαμηλός πυρετός.

Εγκρίσεις και διεθνείς συστάσεις του 15δύναμου εμβολίου Στο βίντεο από 16:41

Η κλινική ανάπτυξη του 15δύναμου συζευγμένου πνευμονιοκοκκικού εμβολίου (PCV15) ολοκληρώθηκε με τη διαδοχική έγκριση και ένταξή του στις κατευθυντήριες οδηγίες διεθνών οργανισμών υγείας:

• Ιούνιος 2022: Έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για χρήση σε βρέφη, παιδιά και εφήβους.
• Σεπτέμβριος 2022: Σύσταση από τη Συμβουλευτική Επιτροπή Πρακτικών Εμβολιασμού των ΗΠΑ (ACIP) για την ένταξή του στον παιδιατρικό εμβολιασμό ρουτίνας.
• Σεπτέμβριος 2022: Θετική γνωμοδότηση από την Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων.
• Οκτώβριος 2022: Επίσημη έγκριση κυκλοφορίας στην Ευρωπαϊκή Ένωση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA).
• Φεβρουάριος 2023: Ένταξη στις συστάσεις του Εθνικού Προγράμματος Εμβολιασμών (ΕΠΕ) Παιδιών και Εφήβων στην Ελλάδα (σχήματα 2+1 και 3+1).
• Ιούλιος 2023: Ολοκλήρωση της διαδικασίας διάθεσης και αποζημίωσης του εμβολίου στην ελληνική αγορά.

Το εμβόλιο PCV15 στο ελληνικό Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών Στο βίντεο από 17:06

Στο επικαιροποιημένο Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών Παιδιών και Εφήβων (εγκύκλιος Υπουργείου Υγείας, 7/2/2023, Αριθ. Πρωτ. Δ1α/Γ.Π.οικ.7601), το 15δύναμο εμβόλιο (PCV15) έχει λάβει ισότιμη θέση με το 13δύναμο (PCV13), προσφέροντας επιπλέον κάλυψη έναντι των οροτύπων 22F και 33F.

Δοσολογικά σχήματα ρουτίνας

• Υγιή βρέφη (σχήμα 2+1): Χορήγηση δύο αρχικών δόσεων στους 2 και 4 μήνες ζωής, ακολουθούμενη από μία αναμνηστική (3η) δόση στην ηλικία των 12 μηνών (στα πρώτα γενέθλια).
• Ομάδες υψηλού κινδύνου (σχήμα 3+1): Εφαρμόζεται σε πρόωρα νεογνά και παιδιά με ειδικά κλινικά υποκείμενα νοσήματα (δρεπανοκυτταρική αναιμία, ανοσοκαταστολή, συγγενείς καρδιοπάθειες κ.ά.). Περιλαμβάνει τρεις αρχικές δόσεις στους 2, 4 και 6 μήνες ζωής και αναμνηστική (4η) δόση στους 11–15 μήνες.

Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στην έγκαιρη χορήγηση της αναμνηστικής δόσης στους 12 μήνες στο σχήμα 2+1. Η ακριβής τήρηση του χρονοδιαγράμματος αποτρέπει τα περιστατικά λοίμωξης διαφυγής (breakthrough infections) από πνευμονιόκοκκο, τα οποία εμφανίζονται όταν οι τίτλοι των προστατευτικών αντισωμάτων από τις πρώτες δύο δόσεις αρχίζουν να φθίνουν προτού χορηγηθεί η αναμνηστική.

Συστάσεις εμβολιασμού αναπλήρωσης (catch-up)

Για παιδιά που καθυστέρησαν ή δεν έχουν λάβει τον πλήρη προβλεπόμενο εμβολιασμό σύμφωνα με την ηλικία τους:

• Βρέφη 2–6 μηνών: Συνολικά 4 δόσεις (3 αρχικές με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων και 1 αναμνηστική στους 12–15 μήνες ζωής).
• Βρέφη 7–11 μηνών: Συνολικά 3 δόσεις (2 αρχικές με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων και 1 αναμνηστική στους 12–15 μήνες, με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 2 μηνών από την προηγούμενη δόση).
• Παιδιά 12–23 μηνών: Συνολικά 2 δόσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 2 μηνών μεταξύ τους.
• Ανεμβολίαστα υγιή παιδιά 24 μηνών έως 5 ετών (59 μηνών): Χορήγηση 1 δόσης PCV13 ή PCV15.

Συμπεράσματα της διάλεξης Στο βίντεο από 18:08

Τα δεδομένα από την κλινική ανάπτυξη και την επιδημιολογική παρακολούθηση του PCV15 συνοψίζονται στα εξής:

1. Εκτενές πρόγραμμα κλινικής αξιολόγησης: Το εμβόλιο μελετήθηκε σε 9 κλινικές μελέτες που περιέλαβαν υγιή τελειόμηνα βρέφη, πρόωρα νεογνά, παιδιά με ανεμβολίαστο ή ατελές ιστορικό (catch-up), καθώς και ειδικούς πληθυσμούς υψηλού κινδύνου (δρεπανοκυτταρική αναιμία, λοίμωξη HIV, μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων).
2. Ασφάλεια και ανεκτικότητα: Το προφίλ τοπικών και συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών (συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης πυρετού) είναι συγκρίσιμο με εκείνο του PCV13.
3. Ανοσολογική αποτελεσματικότητα:
   • Επέδειξε μη κατωτερότητα (non-inferiority) έναντι του PCV13 για τους 13 κοινούς οροτύπους.
   • Πέτυχε υπεροχή (superiority) στην παραγωγή αντισωμάτων έναντι των δύο πρόσθετων οροτύπων, 22F και 33F.
   • Επέδειξε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα στην ανοσογονικότητα έναντι του προβληματικού οροτύπου 3 στο δοσολογικό σχήμα 3+1.
4. Εναλλαξιμότητα (interchangeability): Σε μεικτά σχήματα εμβολιασμού με το PCV13, ακόμη και μία μόνη δόση PCV15 παρέχει υπεροχή έναντι των οροτύπων 22F και 33F, διατηρώντας ισοδύναμη προστασία έναντι των κοινών οροτύπων.
5. Ενσωμάτωση στην κλινική πράξη: Το εμβόλιο είναι εγκεκριμένο και συστήνεται επισήμως από την ACIP και το ελληνικό Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών από τον Φεβρουάριο του 2023.

Συζήτηση και ερωτήσεις του κοινού Στο βίντεο από 19:03

Καθυστέρηση της αναμνηστικής δόσης των 12 μηνών

Ερώτηση (Συντονιστής – Κ. Νταλούκας): Ποια είναι η ενδεδειγμένη τακτική όταν οι γονείς καθυστερούν την προσέλευση και φέρνουν το παιδί για την 3η δόση στον 14ο ή 15ο μήνα αντί για τον 12ο; Υπάρχει ένδειξη χορήγησης επιπλέον δόσης;

Απάντηση (Δ. Γκέντζη): Εάν το παιδί φτάσει στον 14ο–15ο μήνα χωρίς να έχει εμφανίσει εν τω μεταξύ breakthrough λοίμωξη, χορηγείται κανονικά η μία αναμνηστική δόση (η 3η δόση του σχήματος 2+1). Το εμβολιαστικό πρόγραμμα δεν προβλέπει επιπλέον δόση σε αυτή την περίπτωση.

Επισημαίνεται, ωστόσο, ότι στο κενό διάστημα μεταξύ των δύο πρώτων δόσεων και της αναμνηστικής παρατηρείται σημαντική πτώση των προστατευτικών αντισωμάτων. Τους τελευταίους μήνες, ακόμη και κατά τη θερινή περίοδο, καταγράφονται συχνά στα νοσοκομεία σοβαρά περιστατικά πνευμονίας με παραπνευμονική υπεζωκοτική συλλογή σε παιδιά αυτών των ηλικιών. Επομένως, ο στόχος στην πρωτοβάθμια φροντίδα είναι να πειστούν οι γονείς να μην καθυστερούν τη δόση των 12 μηνών, ώστε να ελαχιστοποιείται το παράθυρο ευαλωτότητας.

Σχήμα 2+1 έναντι 3+1 και συνταγογράφηση

Ερώτηση (Ακροατήριο): Γιατί να μην εφαρμόζεται καθολικά το σχήμα 3+1 στα υγιή βρέφη, δεδομένου ότι το ηλεκτρονικό σύστημα συνταγογράφησης επιτρέπει τη συνταγογράφηση τεσσάρων δόσεων; Είναι η επιλογή του 2+1 καθαρά οικονομοτεχνική;

Απάντηση (Δ. Γκέντζη): Το σύστημα συνταγογράφησης επιτρέπει την καταχώριση 4 δόσεων (3+1) επειδή αυτές προβλέπονται για τις ειδικές ομάδες υψηλού κινδύνου (όπως τα πρόωρα νεογνά και τα παιδιά με χρόνια νοσήματα), ωστόσο η δυνατότητα αυτή δεν πρέπει να καταστρατηγείται για τον γενικό πληθυσμό.

Η επιλογή του σχήματος 2+1 δεν είναι απλώς οικονομοτεχνική απόφαση. Βασίζεται σε πολυκεντρικές μελέτες αποτελεσματικότητας και στηρίζεται στην ισχυρή συλλογική ανοσία που έχει ήδη εγκατασταθεί στην κοινότητα μετά από χρόνια εκτεταμένης χρήσης των συζευγμένων εμβολίων. Το σχήμα 2+1 εφαρμόζεται με επιτυχία στην πλειονότητα των ευρωπαϊκών χωρών, ενώ χώρες πρωτοπόρες στην επιδημιολογική καταγραφή, όπως το Ηνωμένο Βασίλειο, έχουν μεταβεί ακόμη και σε σχήμα 1+1. Το κρίσιμο στοιχείο για την ασφάλεια του σχήματος 2+1 παραμένει η έγκαιρη χορήγηση της 3ης δόσης αυστηρά στους 12 μήνες.

Ανοσογονικότητα έναντι του οροτύπου 3

Ερώτηση (Ακροατήριο): Πού οφείλεται η στατιστικά σημαντική ανωτερότητα στην ανοσογονικότητα έναντι του οροτύπου 3 που παρατηρήθηκε με το PCV15;

Απάντηση (Δ. Γκέντζη): Η στατιστικά σημαντική υπεροχή στην παραγωγή ειδικών IgG αντισωμάτων καταγράφηκε στις μελέτες του σχήματος 3+1 (στο σχήμα 2+1 υπήρχε επίσης αριθμητική υπεροχή, χωρίς όμως η μελέτη να έχει σχεδιαστεί για να τεκμηριώσει στατιστική σημαντικότητα σε αυτό το σημείο).

Ο ακριβής βιολογικός μηχανισμός δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Πιθανολογείται ότι σχετίζεται με τροποποιήσεις στη διαδικασία σύζευξης ή στη δομή των αντιγονικών μορίων του συγκεκριμένου εμβολίου. Η κλινική σημασία αυτής της αυξημένης ανοσογονικότητας (clinical effectiveness σε πραγματικές συνθήκες) βρίσκεται υπό διερεύνηση μέσω επιδημιολογικών μελετών παρακολούθησης που διεξάγονται κυρίως σε σκανδιναβικές χώρες.